摘要
利用静息态功能磁共振成像技术获取脑区的功能连接(Functional connection, FC)被广泛地应用于轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment, MCI)的分类研究中。然而,全脑FC用于分类通常存在信息冗余和特征维度灾难问题,为此,提出一种“G‑Lasso +特征压缩”的新方法来解决以上问题。首先,利用盲源分离技术获得全脑功能脑区的活跃信号时间序列,采用G‑Lasso构建FC稀疏网络;其次,计算MCI患者、正常被试及所有被试在组平均上的稀疏FC,并结合欧氏距离进行簇Class 1~Class 3中心判决,获取簇间差异特征信息;最后,将每个被试的稀疏FC表达为簇中心的线性组合,获取压缩的FC作为关键特征完成分类。实验采用公开的数据库测试本文方法,结果表明,所提方法进行Class判决后获得簇间特征具有显著差异且提供了有效的标志信息,进一步压缩获取关键特征的分类准确率(89.8%)比仅使用稀疏方法提高了5%~10%。该结果表明,为了解决全脑FC存在的问题,需要考虑到特征选择和降维,但有诸多不确定因素信息,可以适当地将“稀疏+压缩”进行结合。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,不可逆转,目前尚无有效药物和治疗手段,只有及早干预才能延缓其发展。由于轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment, MCI)被认为是AD的必经阶
近年来,静息状态功能磁共振成像(resting‑state functional magnetic resonance imaging, rs‑fMRI)技术在认知科学和神经疾病研究中起到了重要作用,由其所获得的血氧水平依赖(Blood oxygenation level dependent,BOLD)信号可反映结构脑区的自发性神经波
通常,FC的计算是在全脑区域下进行,需计算多个脑区信号间的相关系数,因此所获得的FC也是多个结构脑区或功能脑区的结果。然而,全脑FC用于MCI与正常控制(Normal control, NC)组间差异分析或分类时,至少存在以下问题:(1) 信息冗余,冗余的FC并不能展现疾病组与正常组的差异;(2) 维度灾难,多个FC作为分类器的输入使得特征维度增加,致使分类性能下降。特征选择是解决以上问题的一种常用方
除了以上解决全脑FC问题的方法外,还有一种重要方法是稀疏表
针对以上全脑FC问题,本文提出了一种“G‑Lasso+特征压缩”的新方法来对MCI患者进行分类预测。首先,利用盲源分离技术中独立成分分析(Independent component analysis, ICA)获得功能脑区的TC序列信号,利用G‑Lasso模型获得稀疏FC;然后,计算组平均上的稀疏FC,并根据分组集合定义了簇Class 1~Class 3,用来表征疾病态和健康态等标签信息,结合欧氏距离判决得到簇间差异特征;再次,采用最小二乘模型将被试的全脑稀疏FC表达为簇Class中心的线性相关,压缩全脑FC特征;最后,将压缩的FC关键特征输入至分类器中完成分类。本文的主要贡献如下:(1) 提出了稀疏结合特征压缩的新方法,可有效地解决全脑FC的信息冗余和特征维度灾难问题,避免传统特征选择数不当带来的过拟合,而且在不考虑噪声影响下,理论上全脑原FC可被无损恢复;(2)提出一种特征压缩分析方法,既可获取簇间差异性特征来分析患者与健康组间的连接差异,又可将小样本多特征的数据急剧降至为二维或三维。实验中,采用公开数据阿尔茨海默病神经影像学(Alzheimer’s disease neuroimaging initiative, ADNI)数据库测试了本文算法。实验结果表明,本文所提方法能获得具有显著差异的簇间特征,并提供了生物标志物信息;其分类准确率最佳能达到89.8%,比仅使用Lasso、G‑Lasso及特征选择的分类准确率提高了5%~12%,比G‑Lasso结合特征降维方法和其他相关研究都有明显的提高。
分析大脑特定区域之间的FC,可以评估特定脑区的功能协同作用和连接模式,采用稀疏表示模型可过滤掉不重要或虚假的连接信息,且能反映多个脑区之间信息交互,是表征脑区生物标志物的有效方
通常情况下,计算FC之前会将大脑分割为许多感兴趣解剖区域(Regions of interest, ROIs
将稀疏模型引入到全脑FC网络分析中,通过特定功能ROIs间的线性组合来产生稀疏
然而,在rs‑fMRI这样高维数据中,脑区间功能协同作用复杂多
针对全脑FC存在的问题,本文提出“G‑Lasso+特征压缩”方法来构建FC稀疏网络并获取相应的特征对MCI进行分类研究,包括以下步骤:数据采集与预处理、基于G‑Lasso构建FC稀疏网络模型、判决簇Class中心和特征表达来完成特征压缩以提取出关键特征、采用支持向量机(Support vector machine,SVM)进行分类预测。

图1 本文方法的总体框架
Fig.1 Overall framework of the proposed method
对医学图像数据进行处理、分析能降低信息不确定性,提高临床辅助诊断效
rs‑fMRI数据是4D(三维空间体素和一维时间)模型,首先需要进行预处理操作得到低维的特征信息。典型的预处理技术主要有图像配准、空间位置校正、图像重采样和归一化
利用TC序列信号构建脑区FC稀疏网络模型,网络结构中的节点代表脑区,边代表特定脑区信号与多个脑区间连接关系。若一被试获取了个TCs序列信号,可以定义为,代表第个TC序列,表示时间长度。每个TC(如)序列信号可以作为一个脑区的响应向量,且能通过其他个TCs序列信号的线性组合表示为
(1) |
式中:表示除了第个TC序列外的其他所有序列的数据矩阵,同时该数据矩阵中第个TC序列对应的值设为0;表示权重向量,即其他脑区对第个脑区的影响程度;表示噪声项。因此中非零元素代表了与所对应的脑区存在边,即有连接关系;零元素则表征脑区间无FC关系。
考虑到任意一被试的TC序列,它是服从高斯分布,且具有零均值(个TCs序列信号均值为0)和正定协方差矩阵(脑区之间存在相关性)。G‑Lasso方法的目标是通过最小化一个正则化的负对数似然函数,来估计具有稀疏性的逆协方差矩阵,这里被称为精度矩
(2) |
式中:det表示行列式,tr表示迹,为样本协方差矩阵,表示绝对值的总和。为控制收缩量的调节参数,当取值较大时,估计的会得到较多的零元素,即代表FC网络越稀疏;反之, FC网络越密集。
使用次梯度符号表示法,
(3) |
式中为的逐分量符号矩阵,即
(4) |
这里使用符号来表示的符号函数,即相关性的正、负关系。由于
(5) |
式中估计的协方差矩阵。
G‑Lasso使用块坐标求解
, | (6) |
式中:为的矩阵,为的向量,为一标量,为的矩阵,是的列向量,为一标量。使用块分区矩阵的逆性质,分区方式同
, | (7) |
估计的协方差矩阵的右上角块满足
(8) |
G‑Lasso一次求解
利用凸对偶性,
(9) |
式中:,应满足。若为,
估计出协方差矩阵后,其精度矩阵(逆协方差矩阵)可得
(10) |
最后,在G‑Lasso算法更新过程中,一次的更新中共有个问题,将每次更新时计算出来的组系数存储在一个矩阵中。G‑Lasso算法在收敛后即可利用计算
通过G‑Lasso稀疏表示求解后,每个被试者将会得到一个稀疏的FC精度矩阵,可将其转换为对应的稀疏网络模型,如

图2 脑区FC稀疏网络图
Fig.2 FC sparse network diagram of brain regions
在脑区功能连接网络的传统分析方法中,有多项指标被定义来反映节点与整个网络的特性,特别在机器学习辅助脑疾病的诊断中,大多研究都采用聚类方式来定义有效的聚类系数提取差异特
由折交叉验证划分集合时可预先知道被试标签信息,如“MCI”组、“NC” 组。此外,考虑到所有样本数据中可能存在共享信息,因此定义“ALL”组代表所有组。所有被试组成的集合,其训练集()和测试集()满足
(11) |
由于精度矩阵是对称的,所以取其上三角元素即可,其构成矢量,,则第个被试可表示为
(12) |
式中为提取上三角元素构成矢量。若对所有进行簇判决后将得到个簇即
(13) |
式中代表判决算法。相应的簇中心根据标签信息进行定义,令表示为中第组被试的组平均,可表示为
(14) |
式中,分别代表MCI组、NC 组和ALL组,由此可确定簇中心。相比传统聚类算法判决过程中随机选择初始点,其能够避免聚类结果多样性。
Class判决过程采用欧氏距离准则来对初始中心和原稀疏FC进行划分,其示意图如

图3 判决Class过程示意图
Fig.3 Schematic diagram of the Class decision process
此外,为更进一步统计簇Class间差异特征,定义了性能指标占比及最小聚合度,即
, | (15) |
式中:代表判决为Class中第簇的元素集合,如、分别代表簇中MCI组、NC组的元素集合。代表簇Class中最小的簇,若最小聚合度过小,则表明判决不合理,需要重新划分集合并计算组平均。综上,Class的设置如下所示:(1),Class 1、Class 2分别表示MCI态、NC态;(2),Class1、Class 2和Class 3分别表示MCI态、NC态和共享态。
即使是小样本的数据,而其脑区间连接关系复杂多样,具有较多的特征信息。由G‑Lasso回归模型对被试构建出FC稀疏网络,对其进行MCI态、NC 态和共享态判别,随后识别得到的各状态特征值。但是这些特征值不是全部都对分类起作用,这就需要提取具有贡献能力或重要性意义的特征。为此,本文通过将每个被试的稀疏FC表达为簇中心连接模式的线性组合,即采用最小二乘求解以优化特征的表达和区分能力,求解权重系数特征便可提取出关键特征,其过程如

图4 特征表达过程
Fig.4 Feature expression process
(16) |
式中:或表示各状态的特征矢量。求解
(17) |
式中表示伪逆。权重系数特征求解过程可视为特征表达并用来提取关键特征。最后,将所有被试进行特征压缩得到的关键特征矢量进行统计,得到
(18) |
由此可提取出具有统计意义的特征子集作为分类器的输入特征。
本文通过“稀疏+压缩”的新方法建立FC稀疏网络并提取出功能脑区的关键特征作为输入特征来构建分类模型。上节特征压缩中,在组平均上计算稀疏FC可反映出组间差异脑区信息,随后定义了稳定的Class判决模式,可获取簇间差异特征;由特征表达可提取出FC稀疏网络的关键特征;最后,获取以上相应的特征子集,分别对这些特征进行分类性能预测。分类任务中,采用基于高斯核的SVM作为分类器,因为对于小样本数据其具有良好的分类性
实验采用的公开的ADNI数据库包括 ADNI‑1、ADNI‑GO、ADNI‑2 和 ADNI‑3 阶段,其中MCI被试的rs‑fMRI数据大多在ADNI‑2~ADNI‑4阶段中。因此,本实验从该阶段下载了共72名被试数据,其中MCI 共35名, NC组共37名。被试的相关参数信息见
参数 | 描述或数值 | 参数 | 描述或数值 |
---|---|---|---|
MCI | 疾病组被试 | TR/ms | 3 000 |
NC | 正常组被试 | TE/ms | 30 |
数据库 | ADNI‑2‑4 | 像素大小/(mm×mm) | 3.3×3.3 |
磁场强度/T | 3.0 | ||
采集设备 | Philip | 切片数量/个 | 48 |
翻转角/(°) | 80 | 时间点 | 140个TR |
运用数据处理和脑成像分析(Data processing &analysis of brain imaging,DPABI)工具箱(http://rfmri.org/dpabi)进行数据预处理,主要过程包括:(1)去除前 10个不稳定的时间点,保留剩下的130个时间点;(2)时间层矫正,使每个切片上的数据具有相同时间点;(3)头动校正,将头动校正到同一位置,并为图像质量控制提供依据;(4)空间标准化,将图像配准到一个三维蒙特利尔MNI(Montreal neurological institute)标准空间模版,并将图像进行分辨率重采样为3 mm×3 mm×3 mm;(5)平滑,采用半高全宽高斯平滑核(8 mm×8 mm×8 mm)进行平滑,减少图像配准的误差,提高信噪比;(6)去除一些混淆因素,将不符合标准的头动参数(如头部的旋转、平移和原点定位等)作为无关变量去除。
最终,根据被试的头动标准、图像成像质量以及结构和功能像的配准情况对rs‑fMRI图像进行筛选,保留了32个 MCI 和32个 NC 被试数据。然后,使用GIFT工具箱(http://mialab.mrn.org/software/gift)对保留的图像数据进行sICA处理来获取TCs序列信号,事先要估计TCs序列信号所对应的独立成分(Independent components,ICs)的数目。为了避免估计ICs数时先验知识不足和受主观因素的影响,使用特定模板来获取ICs和对应的脑网络信息。本文采用neuromark_fMRI_1.0模板(https://trendscenter.org/data/),该模板可将脑区划分为53个ICs,并划分到相应的7个子网络中, 分别为下皮层 (Subcortical, SC) 网络、听觉(Auditory, AUD)网络、感觉运动(Sensorimotor, SM)网络、视觉(Visual, VIS)网络、认知控制(Cognitive control, CC)网络、默认模式 (Default mode,DM)网络和小脑(Cerebellar, CB),具体如

图5 获取的独立成分
Fig.5 Obtained independent components
算 法 | 参 数 | 描 述 | |
---|---|---|---|
G‑Lasso | 输入 | TC序列信号 | |
初始化 | |||
块分区矩阵 | 、 | ||
快速坐标下降法 | 求解式(9) | ||
更新 | |||
更新协方差矩阵 | |||
重复 |
直到 | ||
权重向量矩阵 | 维 | ||
计算 | 式(10) | ||
输出 | 精度矩阵 | ||
特征压缩 | 第1步:Class判决 | 输入 | |
判决Class数 | 2,3 | ||
判别准则 | 欧氏距离 | ||
簇中心 | MCI态、NC 态、共享态 | ||
聚合度 | > 5% | ||
输出 | Class 1~Class 3 | ||
第2步:压缩 | 输入 | 、 | |
线性模型 | 最小二乘表达 | ||
权重特征 | |||
输出 |
本实验首先对被试的TCs序列信号进行G‑Lasso估算精度矩阵,

图6 TCs序列信号的稀疏连接示例图
Fig.6 Sparse connection example diagram of TCs sequence signal
由上文分析,稀疏表示方法能去除一些虚假的或者不重要的连接信息,然而选择合适的值是一个关键的步骤,如果取值过小可能会导致模型过拟合,反之,则可能会导致模型过于稀疏而丢失部分有用的信息。由

图7 被试最优的取值
Fig.7 The optimal value of subjects
在rs‑fMRI数据预处理时,采用特定模板得到了53个ICs,即将全脑区域划分成53个特定功能脑区,及对应的7个脑网络中,分别为SC网络、AUD网络、SM网络、VIS网络、CC网络、DM网络和CB网络。

图8 组间差异结果图
Fig.8 Result plot of differences between groups

图9 簇间差异结果图
Fig.9 Result plot of differences between clusters
为进一步评估所提“G‑Lasso+特征压缩”方法的性能优劣,计算其在FC稀疏网络分析中的分类性能,即计算相应特征子集的分类准确率、灵敏度(可准确识别MCI患者的比例)、特异度(可准确识别NC被试的比例)和曲线下面积(Area under the curve, AUC)指标进行评估。同时,与传统的稀疏FC构建方法(Lasso及G‑Lasso)和特征选择等方法进行比较。以往基于距离准则的特征选择方法在MCI患者分类研究中获得了较好的分类表
方 法 | 分类特征 | 准确率/% | 敏感度/% | 特异度/% | AUC | |
---|---|---|---|---|---|---|
Lasso | 所有特征 | 80.5 | 76.3 | 70.2 | 0.79 | - |
组间特征 | 77.2 | 80.6 | 73.6 | 0.77 | - | |
簇间特征 | 79.6 | 82.0 | 77.3 | 0.79 | - | |
G‑Lasso | 所有特征 | 82.4 | 80.4 | 87.6 | 0.85 | |
组间特征 | 80.8 | 80.6 | 81.0 | 0.81 | ||
簇间特征 | 84.8 | 85.5 | 82.3 | 0.87 | ||
特征选择 | 最小类内 | 74~81 | - | - | - | |
最大类间 | 77~82 | - | - | - | ||
类内/类间 | 75~81 | - | - | - | ||
Lasso+特征压缩 | 关键特征 | 82.7 | 84.3 | 78.3 | 0.84 | |
G‑Lasso+特征压缩 | 关键特征 | 89.8 | 90.3 | 87.6 | 0.94 | |
G‑Lasso +K‑means | 聚2簇 | 57 | - | - | - | |
聚3簇 | 67 | - | - | - | ||
聚4簇 | 60 | - | - | - | ||
聚5簇 | 65 | - | - | - | ||
稀疏表 | 所有特征 | 84.0 | 84.0 | 84.0 | 0.75 | |
稀疏表 | 所有特征 | 76.9 | 82.2 | 71.1 | - | |
稀疏和低 | 所有特征 | 80.1 | 78.3 | 81.8 | 0.87 | |
组Lass | 类间特征 | 80.3 | 84.2 | 75.0 | - | |
弹性网络 | 86.3 | 92.1 | 81.5 | - | ||
稀疏组Lass | 单一节点 | 84.8 | 92.1 | 82.1 | 87.1 | |
成对节点 | 77.5 | 84.2 | 71.4 | 77.8 | ||
类间特征 | 87.8 | 89.5 | 85.7 | 87.6 |
稀疏表示结合特征压缩的方法不仅可获取簇间特征差异信息,其获取的关键特征还可以进一步提高分类性能。
除此之外,

图10 簇间特征分类曲线
Fig.10 Classification curves of inter‑cluster features

图11 特征压缩分类准确率
Fig.11 Feature compression classification accuracy
不同的FC计算方法,在MCI患者研究中会影响对其辅助诊断效率。传统计算的FC大多是全连接网络,会面临信息冗余和维度灾难等问题。在现有研究中使用稀疏表示进行FC稀疏网络构建,常基于Lasso模型构造线性回归模型,并使用范数来控制网络模型的稀疏度。Lasso求解过程中,由于只选择了单个变量,全脑区域中一些重要的FC难以选择出来,可能丢失部分有效的连接信息。从图论模型的角度思考,每个节点代表一个大脑区域,每条边可以代表多个脑区之间的连接关系,这就可以构建FC稀疏网络来表征脑区连通性,如G‑Lasso模型将大脑区域的信号的线性组合来表示特定脑区,同时引入范数惩罚项来过滤掉无关紧要或虚假的连接,并以块坐标下降算法为出发点能够快速获取稀疏的逆协方差矩阵,即精度矩阵。但是G‑Lasso模型估计的稀疏FC仅能去除部分冗余特征,不能大规模降低特征维度,并不能很好地解决维度灾难问题,所以提出了特征压缩的特征降维方法。将G‑Lasso结合特征压缩的新方法,可以获取全脑脑区间有效的稀疏连接,可将稀疏FC特征急剧降维至二维或三维,既能够实现特征选择又起到特征降维的目的。
也有使用深度学习对MCI进行分类预测研究,如文献[
除此之外,本文所提方法的参数调优过程也会影响其分类性能。本文在G‑Lasso方法下构建的FC稀疏网络涉及到参数值调优,为了探索此方法最优分类效果下的参数值,对其进行了实验分析。
以往研究已表明参数影响求解线性回归模型的拓扑结构,该参数指范数惩罚项,用于控制全脑FC的稀疏度。同一被试选用不同参数值会得到不同的FC稀疏网络模型,而有研究为了使不同被试生成相同的网络拓

图12 参数取值的分类准确率
Fig.12 Classification accuracy of parameter values
而在本文使用的G‑Lasso模型中,所有被试取不同的值,分类准确率可达到89.8%。从
针对rs‑fMRI数据中全脑FC存在的信息冗余和特征维度灾难等问题,本文提出了一种能更好分析全脑FC稀疏网络模型的框架,使得MCI和NC间有显著的差异性特征,因此能获得更高的分类准确率。先通过G‑Lasso方法对获取的TC序列信号进行稀疏表示,加入范数惩罚项来控制脑区功能连接的稀疏度,求解得到精度矩阵;再次,进行特征压缩,将每个被试的稀疏FC判决为簇Class 1~Class 3;原稀疏FC通过簇中心的线性组合进行表达,采用最小二乘求解并提取出关键的特征子集;最后对不同特征进行分类性能预测。通过实验结果分析,G‑Lasso方法能使得不同被试在不同下获得有效且稀疏的FC;特征压缩过程中,簇间差异特征为分类研究提供了有效的标志信息。分类结果表明,“G‑Lasso+特征压缩”方法的分类表现优于现有的关于全脑FC稀疏网络的构建方法。由此暗示着仅只进行稀疏表示或特征选择均不能达到意向的结果,若对特征降维进行适当的扩展,将会获得更为有效和重要的特征。这也表明“稀疏+压缩”方法能有效地解决全脑FC的多特征问题,即冗余信息和维度灾难。
本文的实验结果验证了所提方法的有效性,且对小样本多特征数据具有更好的分类性能,但也存在以下局限性:(1)根据特定模板仅获取了53个脑区时间序列,使得参数会更敏感;(2)由于MCI患者数据信息不好采集,因此实验中被试数目较少,且还要划分集合,导致分类结果具有一定的局限性。在未来工作中,可以考虑对MCI患者数据提取更多的脑区时间序列,从静态和动态的方面进一步获取不同的时效特征;也可以从多种神经类疾病的数据获取不同的脑区信号,结合有监督聚类方法来挖掘网络的特定功能特征。
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